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NEWS MAGGIO 2017

NUOVI FARMACI E NUOVE TERAPIE PER EPATITE CRONICA B ED EPATITE CRONICA C (M. Piazza)

TERAPIA EPATITE CRONICA B

Nell’ultimo anno non vi sono stati significativi progressi in tema di terapia dell’epatite cronica B. Alcuni ricercatori hanno provato ad interrompere la terapia con analoghi in soggetti che presentavano da molti anni replica virale soppressa (HBV-DNA negativo). Tuttavia, in tutti i casi, vi è stata una ripresa della replicazione virale (HBV-DNA è tornato positivo). Pertanto, in attesa di nuovi farmaci o di nuove strategie terapeutiche, è al momento consigliato di non interrompere la terapia con analoghi (1). I dati disponibili al 2017 confermano, inoltre, la eccellente efficacia e tollerabilità di Tenofovir ed Entecavir nel lungo periodo. Per una trattazione dell’argomento si consiglia di leggere quanto riportato nelle “News: Anno 2010 - Nuovi Farmaci e Nuove Terapie per Epatite Cronica B ed Epatite Cronica C“ (clicca per aprire)


TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA C
Vi sono stati, e sono in atto, sconvolgimenti epocali nel campo del trattamento dell’infezione da HCV. Le terapie che non prevedono l’utilizzo dell’interferone (chiamate interferon-free) sono ormai una realtà anche in Italia. La disponibilità di tali trattamenti consente, per la prima volta, al clinico di curare l’infezione cronica da HCV in soggetti che presentano una malattia epatica molto avanzata o che per altri motivi (ad esempio presenza di cardiopatie, malattie psichiatriche, etc.) non possono assumere l’interferone. Tali soggetti sono stati sempre esclusi dal trattamento poiché tutte le combinazioni antivirali disponibili fino al recentissimo passato prevedevano l’uso dell’interferone.
Nella terapia della infezione cronica da HCV, sono utilizzabili in Italia vari antivirali ad azione diretta e combinazioni di questi. Di seguito descriviamo brevemente le caratteristiche di ognuno:

  • Il sofosbuvir (nome commerciale Sovaldi) è un potente inibitore della replica virale di HCV (inibisce direttamente la polimerasi del virus) che agisce su tutti i genotipi del virus. Si assume per via orale (sotto forma di compresse da 400 mg) una volta al giorno con il cibo.
  • Il simeprevir (nome commerciale Olysio) è un inibitore della proteasi del virus C dell’epatite. E’ efficace solo nei confronti dei genotipi 1 e 4 di HCV. Si assume per via orale (sotto forma di compresse da 150 mg) in un'unica somministrazione con il cibo.
  • Il daclatasvir (nome commerciale Daklinza) è un inibitore della proteina NS5A di HCV. E’ somministrato di regola alla dose di una compressa al giorno da 60 mg (nei pazienti che assumono alcuni farmaci contemporaneamente la dose può variare da 30 a 90 mg1). E’ utilizzabile in associazione a sofosbuvir nei genotipi con infezione da genotipo 1,2,3 o 4.
  • Il ledipasvir è un inibitore della proteina NS5A del virus dell’epatite C. E’ disponibile solo in associazione precostituita con sofosbuvir (il nome commerciale della associazione sofosbuvir/ledipasvir è Harvoni). L’Harvoni contiene 400 mg di sofosbuvir e 90 mg di ledipasvir e la dose consigliata è di una compressa al giorno. Harvoni è indicato per il trattamento delle infezioni da genotipo 1,3 e 4.
  • L’associazione di paritaprevir (inibitore della proteasi)/ritonavir (quest’ultimo farmaco serve ad aumentare le concentrazioni di paritaprevir)/ombitasvir (inibitore della proteina NS5A di HCV) è disponibile già formulata con il nome commerciale Viekirax (contenente 12,5 mg di ombitasvir, 75 mg di paritaprevir e 50 mg di ritonavir). La dose di Viekirax è di 2 compresse al giorno in unica somministrazione al pasto. Il Viekirax è attivo nei confronti dei genotipi 1 e 4. Tale associazione è comunemente definita 3D. Assai di recente, L’AIFA ha reso noto in un comunicato che la terapia con Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir può causare severi effetti collaterali (ad esempio grave scompenso epatico) in soggetti con malattia epatica avanzata. Pertanto tale trattamento è attualmente controindicato nei soggetti con cirrosi epatica scompensata (2).
  • Il dasabuvir (nome commerciale Exviera) è un inibitore non nucleosidico della polimerasi NS5B. E’ attivo solo sul genotipo 1 di HCV. E’ somministrato alla dose di 250 mg due volte al giorno.
  • Il velpatasvir è un inibitore della NS5A che è stato assai di recente autorizzato per la terapia dell’infezione da HCV nella associazione precostituita con sofosbuvir (nome commerciale Epclusa). Epclusa contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir e la dose consigliata è di una compressa al giorno. Epclusa è attivo ed è indicato contro tutti i genotipi di HCV
  • Il grazoprevir è inibitore di proteasi di seconda generazione disponibile nell’associazione con l’inibitore della NS5A elbasvir (nome commerciale Zepatier). Zepatier contiene 100 mg di grazoprevir e 50 mg di elbasvir e la dose consigliata è di una compressa al giorno. Zepatier è attivo ed è indicato contro i genotipi 1 e 4 di HCV.

Assai di recente l’AIFA (Gazzetta Ufficiale - Serie Generale n.75 del 30-3-2017) ha ampliato l’utilizzo di questi farmaci ad una amplia platea di pazienti. Si riportano i criteri AIFA:

Criterio 1: Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.

Criterio 2: Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.

Criterio 3: Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).

Criterio 4: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak).

Criterio 5: In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di almeno 2 mesi.

Criterio 6: Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.

Criterio 7: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishack) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].

Criterio 8: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishack) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].

Criterio 9: Operatori sanitari infetti.

Criterio 10: Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.

Criterio 11: Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Sulla base degli studi registrativi dei farmaci (2-20) viene riassunta la terapia di associazione consigliata e la sua durata nella Tabella 1.

Le combinazioni terapeutiche ottimali e la durata della terapia variano in relazione al genotipo di HCV ed alla presenza di cirrosi. La Tabella 1 riassume le raccomandazioni terapeutiche per l’uso delle combinazioni di antivirali senza IFN nei genotipi 1,2,3,4.

Tabella 1. Schemi di terapia senza interferone distinti per genotipo di HCV

Gen 1 TIPOLOGIA DI PAZIENTI SOFOSBUVIR + SIMEPREVIR SOFOSBUVIR + RIBAVIRINA SOFOSBUVIR + DACLATASVIR SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR 3D SOFOSBUVIR + VELPATASVIR GRAZOPREVIR + ELBASVIR
Assenza di cirrosi epatica 12 settimane ± ribavirina NON OTTIMALE 12 settimane ± ribavirina 12 settimane ± ribavirina 12 settimane (GEN 1B)
12 settimane + ribavirina (GEN 1A)
12 settimane 12 settimane *
Cirrosi epatica compensata (Child-Pugh A) 12 settimane + ribavirina NON OTTIMALE 12 settimane + ribavirina
24 settimane ± ribavirina
12 settimane + ribavirina
24 settimane ± ribavirina
12 settimane (GEN 1B)
24 settimane + ribavirina (GEN 1A)
12 settimane 12 settimane *
Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh B) 12 settimane + ribavirina
NON OTTIMALE
NON OTTIMALE 12 settimane + ribavirina
24 settimane ± ribavirina
12 settimane + ribavirina
24 settimane ± ribavirina
CONTROINDICATO 12 settimane + ribavirina** Controindicato
Gen 2 Assenza di cirrosi epatica Non indicato 12 settimane 12 settimane Non indicato Non indicato 12 settimane Non indicato
Cirrosi epatica Non indicato 16-24 settimane 12 settimane Non indicato Non indicato 12 settimane Non indicato
Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh B) Non indicato 16-24 settimane 12 settimane Non indicato Non indicato 12 settimane + ribavirina** Non indicato
Gen 3 Assenza di cirrosi epatica Non indicato 24 settimane 12 settimane 12 settimane + ribavirina
NON OTTIMALE
Non indicato 12 settimane Non indicato
Cirrosi epatica compensata (Child-Pugh A) Non indicato 24 settimane
NON OTTIMALE
24 settimane + ribavirina 24 settimane + ribavirina
NON OTTIMALE
Non indicato 12 settimane ± ribavirina Non indicato
Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh B) Non indicato 24 settimane
NON OTTIMALE
24 settimane + ribavirina 24 settimane + ribavirina
NON OTTIMALE
Non indicato 12 settimane + ribavirina** Non indicato
Gen 4 Assenza di cirrosi epatica 12 settimane ± ribavirina NON OTTIMALE 12-24 settimane ± ribavirina 12 settimane 12 settimane + ribavirina *** 12 settimane 12 settimane*
Cirrosi epatica compensata (Child-Pugh A) 12 settimane + ribavirina NON OTTIMALE 12 settimane + ribavirina
24 settimane senza ribavirina
12 settimane + ribavirina
24 settimane senza ribavirina
24 settimane + ribavirina *** 12 settimane 12 settimane*
Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh B) 12 settimane + ribavirina
NON OTTIMALE
NON OTTIMALE 12 settimane + ribavirina
24 settimane senza ribavirina
12 settimane + ribavirina
24 settimane senza ribavirina
CONTROINDICATO 12 settimane + ribavirina** Controindicato
Gen= genotipo

* In caso di genotipo 1a o 4 e alti livelli di HCV RNA al basale (> 800.000 UI/mL) e/o presenza di mutazioni che causano resistenza a elbasvir, la terapia va protratta per 16 settimane ed associata a ribavirina
** E’ possibile utilizzare l’associazione sofosbuvir/velpatasvr anche per i soggetti con cirrosi epatica classe C di Child
*** Per il genotipo 4 non è prevista l’associazione con il Dasabuvir

Per quanto concerne il profilo di eventi avversi di tali farmaci (peraltro estremamente favorevole), indicazioni in popolazioni speciali e quant’altro si rimanda a quanto dettagliatamente riportato nella scheda tecnica dei farmaci (21-28).

I tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) dei regimi interferon-free variano a seconda del genotipo e sono di seguito riassunti:

  - Pazienti con genotipo 1. I tassi di risposta virologica sostenuta sono estremamente elevati e si aggirano attorno al 90-95% con le varie combinazioni a disposizione. L’uso della ribavirina è consigliato nei pazienti che non hanno risposto ad un precedente trattamento con Peg-IFN + RBV. I pazienti non-responder a inibitori di proteasi di prima generazione (boceprevir, telaprevir) non dovrebbero essere trattati con combinazioni contenenti inibitori della proteasi (simeprevir o paritaprevir). La dose di ribavirina si basa sul peso corporeo (1000 mg, pari a 5 compresse al giorno, per pazienti di peso corporeo inferiore a 75 kg e 1200 mg, pari a 6 compresse al giorno, per soggetti di peso corporeo maggiore o uguale a 75Kg) e va somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, a stomaco pieno. Un discorso a parte merita la recente associazione tra sofosbuvir e velpatasvir, unica combinazione utilizzabile nei soggetti con cirrosi epatica in classe C di Child-Pugh. In questo caso, la dose iniziale di ribavirina è di 600 mg (3 compresse) suddivisa in due somministrazioni. Tale dose può essere aumentata fino a 1000 o 1200 mg (a seconda del peso corporeo) sulla base della tollerabilità. Nei pazienti con cirrosi epatica scompensata, la tollerabilità dei regimi contenenti simeprevir non è dimostrata essere ottimale, mentre il regime con 3D e quello con grazoprevir/elbasvir sono controindicati.

  - Pazienti con genotipo 2. Il tasso di risposta sostenuta della combinazione sofosbuvir e ribavirina (alle stesse dosi consigliate per i soggetti con infezione da genotipo 1) per 12 settimane è eccellente (circa 95% nei soggetti senza cirrosi epatica e circa 80% in quelli con cirrosi epatica anche prolungando la terapia ad almeno 16 settimane in quest’ultimo caso). I pazienti con infezione da genotipo 2 che presentano anemia basale o sono intolleranti a ribavirina possono ricevere daclatasvir + sofosbuvir per 12 settimane (29). I dati circa efficacia dell’associazione sofosbuvir/daclatasvir nei soggetti con infezione da genotipo 2 sono ancora scarsi. Da quanto oggi disponibile, la probabilità di eradicazione virale si aggira attorno al 90% (30,31). Anche la risposta virologica sostenuta della associazione sofsobuvir/velpatasvir è eccellente (99-100%) (19).

  - Pazienti con genotipo 3. Nei soggetti senza cirrosi epatica entrambe le combinazioni disponibili (sofosbuvir+ribavirina per 24 settimane o sofosbuvir+daclatasvir per 12 settimane) determinano percentuali di successo elevate (90% circa). Per i soggetti con cirrosi epatica la combinazione migliore è quella a base di sofosbuvir, daclatasvir e ribavirina somministrata per 24 settimane che determina elevati tassi di risposta sostenuta anche nei soggetti già trattati con interferone e ribavirina.

  - Pazienti con genotipo 4. Le varie combinazioni disponibili assicurano percentuali di eradicazione molto elevata (95%) circa.

  - Pazienti con genotipo 5 o 6.I dati in questi soggetti sono estremamente limitati. Tuttavia le combinazioni di sofosbuvir + velpatasvir (con ribavirina solo nella cirrosi epatica scompensata), sofusbivir + ledipasvir o sofosbuvir + daclatasvir (unite alla ribavirina nei soggetti con cirrosi epatica) per 12-24 settimane sembrano altamente efficaci.

Si sottolinea che allo stato attuale, in varie possibili combinazioni senza interferone, l’utilizzo di ribavirina è spesso ancora consigliato. In molti casi tale raccomandazione è basata su dati preliminari e prudenziali e la efficacia di regimi senza ribavirina rappresenterà uno dei punti su cui andranno focalizzati gli studi nel prossimo futuro. La ribavirina è associata, come noto, ad anemia emolitica e per tale motivo nei pazienti che effettuano terapia antivirale anche interferon-free vanno monitorati i livelli di emoglobina ed eventualmente procedere ad una riduzione della dose di ribavirina o ad altri provvedimenti del caso (ad es. uso di eritropoietina).

Da quanto su esposto è evidente che la percentuale di risposta, per quanto elevatissima non raggiunge il 100%. Infatti sono descritti fallimenti di tali terapie in circa il 5% dei soggetti trattati. In tali circostanze, è utile eseguire un test di resistenza (cioè un test che valuta la eventuale resistenza di ogni singolo farmaco sul virus che infetta il paziente) in un laboratorio di riferimento e scegliere la terapia di seconda linea sulla base di tale test.

Una novità che si è resa disponibile recentemente consiste nella possibilità di trattare soggetti con infezione da HCV ed insufficienza renale cronica moderata/severa o in dialisi. Tali soggetti, infatti, non possono ricevere trattamento a base di sofosbuvir. Per questa categoria di pazienti si può utilizzare o il regime 3D o l’associazione grazoprevir/elbasvir con eccellenti profili di tollerabilità ed efficacia. Tuttavia, tali trattamenti sono indicati solo in caso di infezione da genotipo 1 o 4. Per gli altri genotipi non vi sono opzioni terapeutiche approvate in tale tipologia di pazienti.

E’ importante sottolineare che molte delle combinazioni su descritte presentano interazioni con farmaci comunemente impiegati nella pratica clinica. Ad esempio si sono registrati casi di bradicardia gravissima (anche mortali) in caso di utilizzo concomitante di sofosbuvir (associato a ledipasvir o simeprevir) e dell’antiaritmico amiodarone. Per tali motivi prima dell’inizio è necessario che il clinico interroghi dettagliatamente il paziente circa i farmaci che egli assume e controlli le eventuali interazioni tra questi e gli antivirali che intende somministrare. In caso di interazioni significative tra i gli antivirali e gli altri farmaci praticati dal paziente, si potrà optare (laddove possibile) per la scelta di combinazioni antivirali che non presentano interazioni con i farmaci in uso, oppure per modifiche (previo consulto dei relativi specialisti) delle terapie che il paziente pratica per le altre patologie.

Un dato che si è reso disponibile di recente, infine, è la possibilità che nei pazienti con concomitante infezione da virus dell’epatite B (attiva, caratterizzata da positività per HBsAg o pregressa, caratterizzata da negatività per HBsAg e positività per anti-HBc) e dell’epatite C, il virus B possa riattivare a seguito della terapia antivirale per l’epatite C (32). In molti dei casi di riattivazione segnalati, i pazienti presentavano infezione in atto già prima della terapia antivirale per l’epatite C, ma alcuni soggetti presentavano solo marcatori di una pregressa infezione. Comunque, la riattivazione del virus dell’epatite B può portare a un incremento delle transaminasi ed anche a scompenso della malattia epatica con presenza di ittero e ascite.

Si sottolinea che alcuni di tali casi sono stati mortali! (31) Si raccomanda pertanto, in tutti i pazienti candidati a terapia per l'epatite C, la ricerca dei marcatori di infezione da HBV (HBsAg, anti-HBc ed, in caso che uno di questi fosse positivo, HBV-DNA) prima di iniziare la terapia antivirale per l’epatite C e di monitorare (ed eventualmente trattare con analoghi attivi contro il virus dell’epatite B) i soggetti con coinfezione B/C (33).


CONCLUSIONI

Nell’ambito della terapia dell’epatite cronica C quello che viviamo è un momento estremamente stimolante fatto di mutamenti radicali ed opportunità di cura per moltissimi pazienti.

Ciò che sembrava un sogno per i clinici solo pochi anni fa si sta realizzando: poter trattare e guarire dall’infezione cronica tutti i pazienti con epatite cronica C senza pagare il pegno di eventi avversi rilevanti. Non è ancora noto quanto l’eradicazione virale potrà condizionare la prognosi dei pazienti più avanzati (ad esempio quelli con cirrosi epatica scompensata), ma allo stato attuale, alla luce dei recenti allargamenti dei criteri di rimborsabilità da parte dell’AIFA, la maggior parte dei pazienti può essere trattata con regimi IFN-free secondo gli schemi illustrati in Tabella.

Esistono ancora alcuni punti oscuri che andranno chiariti da studi ad hoc, come ad esempio la possibilità di eliminare la ribavirina e la durata ottimale del trattamento nelle varie situazioni.

In conclusione per sintetizzare possiamo affermare quanto segue:

- Alla luce dei nuovi criteri AIFA, sarà possibile utilizzare i potentissimi antivirali diretti su un numero maggiore di pazienti. Infatti questi saranno impiegabili, oltre che per i soggetti con fibrosi avanzata o con cirrosi, anche per quelli con malattia più lieve, ma con altre condizioni concomitanti che possono condizionare una più rapida progressione della malattia verso stadi più avanzati.

- dato l’elevatissimo tasso di successo di tali farmaci, auspichiamo il trattamento di tutti i pazienti con infezione da HCV per realizzare finalmente il sogno di un mondo senza epatite C.

1. Nei pazienti che contemporaneamente a daclatasvir assumono alcuni farmaci (ad esempio alcune molecole utilizzate nei regimi anti-HIV come il cobicistat, l’atazanavir /ritonavir oppure antibiotici come la claritromicina o la telitromicina o antimicotici azolici come il ketoconazolo) la dose di daclatasvir va ridotta ad una compressa da 30 mg (formulazione disponibile in commercio al pari di quella da 60 mg). In altri casi (segnatamente quando il soggetto assume l’antivirale anti-HIV efavirenz), la dose di daclatasvir va aumentata a 90 mg al giorno (una compressa da 60 ed una da 30 mg insieme).

 

BIBLIOGRAFIA


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21. Scheda tecnica Sovaldi
22. Scheda tecnica Harvoni
23. Scheda tecnica Dakinza
24. Scheda tecnica Olysio
25. Scheda tecnica Viekirax
26. Scheda tecnica Exviera
27. Scheda tecnica Epclusa
28. Scheda tecnica Zepatier
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