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NUOVI FARMACI E NUOVE TERAPIE PER EPATITE CRONICA B ED EPATITE CRONICA C (M. Piazza)

TERAPIA EPATITE CRONICA B

Nell’ultimo anno non vi sono stati significativi progressi in tema di terapia dell’epatite cronica B. Gli ultimi dati confermano la eccellente efficacia e tollerabilità di Tenofovir ed Entecavir nel lungo periodo. Per una trattazione dell’argomento si consiglia di leggere quanto riportato nelle “News: Anno 2010 - Nuovi Farmaci e Nuove Terapie per Epatite Cronica B ed Epatite Cronica C (clicca per aprire)“

 

TERAPIA EPATITE CRONICA C

Nuovi farmaci, Boceprevir e Telaprevir segnano l’inizio di una nuova era per la terapia dell’epatite cronica C.

Sono stati di recente presentati i dati relativi a 4 studi di grandi dimensioni che hanno utilizzato i nuovi inibitori della proteasi di HCV (Boceprevir e Telaprevir) in associazione a PEG-IFN e Ribavirina. Tali studi sono registrativi cioè volti a valutare la efficacia e la tollerabilità dei farmaci in un elevato numero di soggetti al fine della eventuale registrazione e commercializzazione degli stessi da parte delle autorità regolatorie.

 

 

STUDI CON BOCEPREVIR

1)  Lo studio SPRINT-2 (1) ha valutato la efficacia e tollerabilità di Boceprevir in 1097 pazienti affetti da epatite cronica da virus C genotipo 1 mai trattati in precedenza con farmaci antivirali. Tali soggetti sono stati randomizzati in 3 bracci:

·                  BRACCIO 1: PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 4 settimane seguiti da triplice terapia (Boceprevir, PEG-IFN e ribavirina) per altre 24-44 settimane (la durata di tale periodo veniva stabilita individualmente sulla base del tempo impiegato dal soggetto per negativizzare HCV-RNA) [1]

·                  BRACCIO 2: PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 4 settimane seguiti da triplice terapia (Boceprevir, PEG-IFN e ribavirina) per altre 44 settimane

·                  BRACCIO 3: PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 48 settimane (attuale standard of care).

I pazienti di qualsiasi braccio che presentavano HCV-RNA ancora positivo alla 24^a settimana interrompevano il trattamento.

 

Il Boceprevir veniva somministrato alla dose di 800 mg tre volte al giorno. L’efficacia nei bracci 1 e 2 (che ricevevano Boceprevir, PEG-IFN e Ribavirina) era significativamente maggiore rispetto al braccio 3 (che riceveva solo PEG-IFN + Ribavirina): la risposta virologica sostenuta era 67% nel braccio 1, 68% nel braccio 2 e 40% nel braccio 3 [2].

Per quanto concerne la tollerabilità, gli eventi avversi severi si verificavano nell’11-12% nei bracci contenenti Boceprevir rispetto al 9% nel braccio controllo. Le interruzioni per eventi avversi avvenivano in misura simile tra i pazienti che ricevevano Boceprevir (12-16%) e quelli del braccio controllo (16%).Gli eventi avversi che si verificavano più frequentemente nei pazienti trattati con Boceprevir rispetto ai coloro che non ricevevano tale farmaco erano una maggiore anemizzazione (che comportava una più frequente riduzione della dose di ribavirina ed un maggiore utilizzo di eritropoietina) e la disgeusia, cioè l’alterazione del gusto.

 

2)  Lo studio RESPOND-2 (2) ha arruolato 403 pazienti affetti da epatite cronica da virus C già precedentemente trattati senza successo con PEG-IFN + Ribavirina. Tali soggetti sono stati randomizzati in 3 bracci:

·                  BRACCIO 1: PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 4 settimane seguiti da triplice terapia (Boceprevir, PEG-IFN e ribavirina) per altre 32-44 settimane (la durata di tale periodo veniva stabilita sulla base del tempo impiegato per negativizzare HCV-RNA) [3]

·                  BRACCIO 2: PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 4 settimane seguiti da triplice terapia per altre 44 settimane

·                  BRACCIO 3: PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 48 settimane.

I pazienti di qualsiasi braccio che presentavano HCV-RNA ancora positivo alla 12^a settimana interrompevano il trattamento.

 

La percentuale di risposta virologica sostenuta era significativamente maggiore per i pazienti che ricevevano Boceprevir (59% nel braccio 1, 67% nel braccio 2) rispetto a quelli del braccio 3 trattati con solo PEG-IFN + Ribavirina[4] (21%).

In dettaglio i pazienti non-responder al precedente trattamento presentavano percentuali di risposta virologica sostenuta maggiori nei bracci contenenti Boceprevir (40% nel braccio 1, 52% nel braccio 2) rispetto a quelli del braccio 3 (7%) trattati solo con PEG-IFN + Ribavirina. I soggetti relapser al precedente trattamento mostravano percentuali di risposta virologica sostenuta maggiori nei bracci contenenti Boceprevir (69% nel braccio 1 e 75% nel braccio 2) rispetto al braccio 3 (29%) trattato solo con PEG-IFN + Ribavirina.

Anche in questo studio i pazienti trattati con Boceprevir + PEG-IFN + Ribavirina mostravano una maggiore anemizzazione e una più frequente disgeusia rispetto a quelli trattati solo con PEG-IFN + Ribavirina. Le interruzioni per eventi avversi avvenivano nell’8-12% nei pazienti che ricevevano Boceprevir e nel 3% dei pazienti trattati con solo PEG-IFN + Ribavirina.

I due studi su descritti possono essere sintetizzati come segue:

-      Nei pazienti con epatite cronica C, mai trattati con antivirali – genotipo 1, il trattamento con PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 4 settimane seguito da triplice terapia (PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina + Boceprevir) per altre 24-44 settimane è associato a probabilità di risposta virologica sostenuta maggiori rispetto alla duplice terapia (PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina) somministrata per le canoniche 48 settimane. I soggetti che presentano negativizzazione precoce dell’HCV-RNA (alla ottava settimana di terapia) possono ridurre il periodo di trattamento a 28 settimane totali senza che decresca la probabilità di ottenere risposta virologica sostenuta.

-      Nei pazienti che hanno già praticato terapia con PEG-IFN + Ribavirina senza ottenere una risposta virologica sostenuta il trattamento con PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina per 4 settimane seguito da triplice terapia (PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina + Boceprevir) per altre 32-44 settimane è associato a probabilità di risposta virologica sostenuta di gran lunga maggiori rispetto alla duplice terapia (PEG-IFN alfa 2b + Ribavirina) somministrata per 48 settimane. Sulla base della negativizzazione precoce dell’HCV-RNA (alla ottava settimana di terapia) è possibile ridurre il periodo di trattamento a 36 settimane totali con una lieve riduzione della probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta.

-      Utilizzando la triplice terapia vi è un aumento degli eventi avversi (maggiore anemizzazione e disgeusia) rispetto alla classica terapia con PEG-IFN + Ribavirina.

 

 

STUDI CON TELAPREVIR

1)  Lo studio ADVANCE (3) ha valutato la efficacia e tollerabilità di Telaprevir in 1088 pazienti affetti da epatite cronica da virus C genotipo 1 mai trattati in precedenza con farmaci antivirali. Tali soggetti sono stati randomizzati in 3 bracci:

·                  BRACCIO 1: PEG-IFN alfa 2a + Ribavirina + Telaprevir per 12 settimane seguiti da PEG-IFN alfa 2a + Ribavirina per altre 12 settimane seguiti da un eventuale altro periodo di 24 settimane di PEG-IFN alfa2a + Ribavirina[5]

·                  BRACCIO 2: PEG-IFN alfa 2a + Ribavirina + Telaprevir per 8 settimane seguiti da PEG-IFN alfa 2a + Ribavirina per altre 16 settimane seguiti da un eventuale altro periodo di 24 settimane di PEG-IFN alfa2a + Ribavirina5

·                  BRACCIO 3: PEG-IFN alfa 2a + Ribavirina per 48 settimane (attuale standard of care).

 

Il Telaprevir veniva somministrato alla dose di 750 mg tre volte al giorno. Quasi il 60% dei pazienti trattati con Telaprevir presentava HCV-RNA negativo alle settimane 4 e 12 e pertanto riceveva un trattamento abbreviato.

L’efficacia nei bracci 1 e 2 (che ricevevano Telaprevir, PEG-IFN e Ribavirina) era significativamente maggiore rispetto al braccio 3 (che riceveva solo PEG-IFN + Ribavirina): la risposta virologica sostenuta era 75% nel braccio 1, 69% nel braccio 2[6] e 44% nel braccio 3. Gli eventi avversi che si verificavano più frequentemente nei pazienti trattati con Telaprevir (oltre a PEG-IFN + Ribavirina) rispetto a coloro che non ricevevano tale farmaco (cioè trattati solo con PEG-IFN + RIbavirina) erano un rash cutaneo di tipo eczematoso, prurito, nausea, diarrea ed una maggiore anemizzazione. L’interruzione per eventi avversi avveniva nel 7-8% nei bracci contenenti Telaprevir e nel 4% del braccio controllo.

 

2)  Lo studio ILLUMINATE (4) ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di un regime abbreviato di trattamento con l’utilizzo di Telaprevir, PEG-IFN alfa2a e ribavirina. Sono stati arruolati 540 pazienti con epatite cronica da virus C genotipo 1 mai trattati in precedenza con farmaci antivirali. Tutti i pazienti venivano trattati con Telaprevir + PEG-IFNalfa2a + Ribavirina per le prime 12 settimane e con PEG-IFNalfa2a + Ribavirina per altre 12 settimane[7] dopo di che si venivano a costituire 3 gruppi:

·                  GRUPPO 1: Pazienti che alla quarta o dodicesima settimana erano HCV-RNA positivi e continuavano PEG-IFN + Ribavirina per altre 24 settimane (48 settimane totali).

 

I pazienti che alla quarta e dodicesima settimana erano HCV-RNA negativi (65%) venivano randomizzati in due gruppi:

·                  GRUPPO 2: Non facevano più alcuna terapia

·                  GRUPPO 3: Continuavano PEG-IFN + Ribavirina per altre 24 settimane (48 settimane totali).

 

Avevamo quindi 3 gruppi in ciascuno dei quali la risposta virologica sostenuta è stata:

GRUPPO 1: 64%

GRUPPO 2: 88%

GRUPPO 3: 92%

La differenza tra il gruppo 2 e 3 non è significativa.

 

Le sospensioni per eventi avversi si verificavano nel 17% dei casi ed avvenivano più frequentemente nei pazienti che ricevevano 48 settimane totali di trattamento.

I due studi su descritti possono essere sintetizzati come segue:

-      Nei pazienti con epatite cronica C, mai trattati con antivirali – genotipo 1, il trattamento con PEG-IFN alfa 2a + Ribavirina + Telaprevir per 8-12 settimane seguito da PEG-IFNalfa2a + Ribavirina fino ad un totale di 24-48 settimane è associato a probabilità di risposta virologica sostenuta maggiori rispetto alla duplice terapia (PEG-IFN alfa 2a + Ribavirina) somministrata per le canoniche 48 settimane. Nella maggior parte dei pazienti si ottiene una negativizzazione dell’HCV-RNA alla quarta ed alla dodicesima settimana di trattamento ed in tali casi si può ridurre il periodo di trattamento a 24 settimane totali senza che diminuisca la probabilità di ottenere risposta virologica sostenuta.

-      Utilizzando la triplice terapia comprendente Telaprevir vi è un aumento degli eventi avversi (soprattutto rash, maggiore anemizzazione e sintomi gastrointestinali) rispetto alla classica terapia con PEG-IFN + Ribavirina. Il regime abbreviato di trattamento (24 settimane totali) si associa a meno eventi avversi rispetto a quanto si osserva trattando i pazienti per 48 settimane totali.

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

Nuovi farmaci, Boceprevir e Telaprevir segnano l’inizio di una nuova era per la terapia dell’epatite cronica C ferma da tanti anni alla duplice terapia con PEG-IFN + Ribavirina.

Pazienti mai trattati con antivirali (naive)

Sia Boceprevir che Telaprevir, associati alla terapia con PEG-IFN + Ribavirina nei pazienti con genotipo 1 di HCV mai trattati con antivirali consentono di ottenere percentuali di risposta sostenuta del 67-75%, risultati nettamente migliori rispetto all’attuale standard of care (40-44%). Nella maggior parte dei casi tali brillanti risultati possono essere ottenuti anche abbreviando il periodo di trattamento a 24-28 settimane totali.

 

Pazienti nei quali la terapia ha fallito (non-responder o relapser)

Anche per i pazienti non-responder o relapser ad un precedente ciclo di PEG-IFN + Ribavirina, sia Boceprevir che Telaprevir associati alla terapia con PEG-IFN + Ribavirina consentono risultati di gran lunga migliori (risposta virologica sostenuta nei non responder: 40-50%; nei relapser: 60-70%) rispetto ad un ritrattamento con solo PEG-IFN + Ribavirina (risposta virologica sostenuta 7-18%). Vedi anche “News: Anno 2010 - Nuovi Farmaci e Nuove Terapie per Epatite Cronica B ed Epatite Cronica C (clicca per aprire)“ (1-6).

 

Tali nuove terapie sono associate ad un aumento degli eventi avversi (soprattutto rash per Telaprevir e anemizzazione per Boceprevir). Per tale motivo la gestione delle nuove terapie dovrà avvenire in ambienti altamente qualificati con supporti multispecialistici così da poter gestire gli eventi avversi nel miglior modo possibile, ricorrendo laddove necessario a farmaci per il loro trattamento e riservando l’interruzione della terapia antivirale solo ai casi più gravi.

Anche con i nuovi farmaci permangono alcune zone d’ombre. Ad esempio gli studi su descritti sono focalizzati esclusivamente sui pazienti con genotipo 1 di HCV. Come gestire allora i pazienti con genotipo 2 o 3 che non sempre guariscono con la classica duplice terapia?  Per quanto concerne i pazienti con cirrosi da virus C scompensati, le nuove terapie non trovano applicazione a causa della necessità di utilizzare anche l’interferone. Come è ampiamente accettato nei pazienti con cirrosi da virus C scompensati, tale farmaco è controindicato.

Nell’attesa che altri passi vengano compiuti, auspichiamo che i nuovi farmaci vengano messi in commercio al più presto per poter dare speranze concrete a tanti pazienti affetti da epatite cronica C che da almeno 12 anni attendono un determinante progresso nella terapia di questa malattia.

 

Bibliografia

 

1)   Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir combined with peginterferon alfa-2b/ribavirin for treatment-naive patients with HCV genotype 1: SPRINT-2 final results. AASLD Meeting. 29 Ottobre – 2 Novembre 2010. Boston, Massachusetts. Abstract LB4.

2)   Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. HCV RESPOND-2 final results: High sustained virologic response among genotype 1 previous non-responders and relapsers to peginterferon/ribavirin when re-treated with boceprevir plus PEGINTRON (peginterferon alfa-2b)/ribavirin. AASLD Meeting. 29 Ottobre – 2 Novembre  2010. Boston, Massachusetts. Abstract 216.

3)   Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko GM, et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin in genotype 1 HCV treatment-naive patients: final results of phase 3 ADVANCE study. AASLD Meeting. 29 Ottobre – 2 Novembre  2010. Boston, Massachusetts. Abstract 211.

4)   Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naïve genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid viral response: Final results of phase 3 ILLUMINATE Study. AASLD Meeting. 29 Ottobre – 2 Novembre  2010. Boston, Massachusetts. Abstract LB2.

5)   McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ,et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2010; 362: 1292-1303.

6)   Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S, et al. Outcome in partial early virologic responders to combination therapy with peginterferon and ribavirin in patients infected with hepatitis C virus genotype 1b. J Med Virol 2011; 83: 101-107.